כל מחקר בבני אדם שנועד לגלות או לאמת את ההשפעות הקליניות, הפרמקולוגיות ו/או הפרמקודינמיות האחרות של מוצר/ים מחקריים, ו/או לזהות תגובות שליליות כלשהן למוצר/ים מחקריים, ו/או לחקור ספיגה, הפצה, חילוף חומרים והפרשה של מוצר(ים) מחקריים במטרה לוודא את בטיחותו ו/או יעילותו. המונחים ניסוי קליני ומחקר קליני הם שם נרדף.
קצת היסטוריה…
קצת היסטוריה…
המחקר הקליני הראשון בעולם מיוחס לדר ג’יימס לינד (1716-1794). לינד היה רופא ממוצא סקוטי, הידוע כחלוץ ההיגיינה הימית בצי המלכותי. על ידי עריכת אחד הניסויים הקליניים הראשונים אי פעם, הוא פיתח את התיאוריה לפיה פירות הדר מרפאים צפדינה.
צפדינה היא מחלה שכיום ידוע נגרמת כתוצאה מחוסר בויטמין סי, אך בימיו של לינד, הנושא “ויטמינים” לא היה ידוע כלל. בשנת 1740, מתוך 1900 גברים אשר עבדו כמלחים בים, 1400 מתו, רובם ככולם נדבקו בצפדינה. לדברי לינד, צפדינה גרמה למותם של מספר רב יותר של חיילי הצי הבריטי מאשר נשק צרפתי וספרדי. לינד אמנם לא היה הראשון שהציע את פרי ההדר כתרופה לצפדינה, אך הוא היה הראשון שבחן את השפעתם בצורה שיטתית. ניסוי זה, בשנת 1747, מדורג כאחד הניסויים הקליניים הראשונים שדווחו, בהיסטוריה של הרפואה, במיוחד ניסוי שבו ישנן קבוצות בקרה. לינד חילק 12 מלחים לשש קבוצות של שתיים. כולם קיבלו את אותה הדיאטה, אך בנוסף, כל קבוצה קיבלה תוספת אחרת: אחת הקבוצות קיבלה שני תפוזים ולימון, טיפול בקבוצה זו הופסק לאחר שישה ימים מאחר ופשוט נגמר מלאי הפרי. בהשוואה בין הקבוצות, רק קבוצה זו הראתה השפעה כלשהי של הטיפול. עבודתו קידמה את העיסוק ברפואה מונעת ושיפרה את התזונה של האוכלוסיה.
מדוע המחקר קליני מבוקר במיוחד?
בעבר ניסויים בבני אדם נעשו ללא פיקוח רב וכתוצה מכך בוצעו לא מעט עבירות אשר הובילו לצורך בחוקים המגנים על זכויותיהם ורווחתם של נתינים אנושיים, הנה מקצת מהדוגמאות:
חברת S.E. Massengill (1937), ארה"ב
החברה הייתה אחראית לאסון האליקסיר סולפנילאמיד ב 1937, אשר תואר כאחת מההרעלות ההמוניות החמורות ביותר של המאה ה-20. Elixir sulfanilamide נוצר עם דיאתילן גליקול כממס. החברה טענה כי לא הייתה מודעת לרעילותו של דיאתילן גליקול, למרות קיומם של מחקרים שפורסמו המתארים את תכונותיו המסוכנות. הסם שוחרר ללא בדיקות בטיחות, מה שהוביל למותם של לפחות מאה אנשים בחמש עשרה מדינות בארה”ב. השערורייה שנוצרה הובילה לאישור חוק המזון, התרופות והקוסמטיקה הפדרלי משנת 1938.
Thalidomide Tragedy (1962)
התלידומיד שווק לראשונה בשנת 1957 במערב גרמניה, שם היה זמין ללא מרשם. כאשר שוחרר לראשונה, התלידומיד נועד לטיפול בחרדה, בעיות שינה, “מתח” ובחילות בוקר. אמנם בתחילה חשבו שהתרופה בטוחה להריון, אך חששות לגבי מומים מולדים התעוררו עד שבשנת 1961 הוסרה התרופה מהשוק באירופה. מספר העוברים הכולל שנפגע משימוש במהלך ההריון מוערך ב-10,000, מתוכם כ-40% מתו בסביבות הלידה. אלה ששרדו סבלו מבעיות גפיים, עיניים, דרכי שתן ולב. כניסתה הראשונית לשוק האמריקאי נמנעה על ידי פרנסס קלסי, מבקרת ב-FDA. המומים המולדים שנגרמו על ידי תלידומיד הובילו לפיתוח רגולציה וניטור רב יותר של תרופות במדינות רבות.
מחקרי ה- Willowbrook – ניו יורק (1963)
בין השנים 1963 ל-1966 בבית הספר הלאומי של ווילוברוק, בניו יורק, נערך מחקר במוסד לילדים עם פיגור שכלי. הילדים הודבקו בכוונה בנגיף הפטיטיס. המחקר נועד לעקוב אחר מהלך של הפטיטיס נגיפית, ולחקור את היעילות של חומר לחיסון נגד הפטיטיס.
במאמץ לשלוט בהתפרצויות של דלקת כבד,הצוות הרפואי בווילוברוק התייעץ עם דר שאול קרוגמן….דר קרוגמן (החוקר ) גילה שדלקת כבד התפתחה ב-90% מהילדים שאושפזו בווילוברוק זמן קצר לאחר הגעתם. למרות שהיה ידוע כי הפטיטיס נגרמת על ידי וירוס, לא היה ידוע כיצד נגיף ההפטיטיס התפשט, האם ניתן למנוע זאת, או כמה סוגי וירוסים גרמו למחלה. קרוגמן השתמש בילדים של ווילוברוק כדי לענות על השאלות הללו. אחד ממחקריו כלל האכלה של וירוס הפטיטיס חי מדגימות צואה לשישים ילדים בריאים. קרוגמן ראה כיצד עורם ועיניהם מצהיבים והכבדים שלהם נהרסים. הוא ראה אותם מקיאים ומסרבים לאכול. כל הילדים שניזונו מנגיף הפטיטיס חלו, חלקם באופן קשה. קרוגמן טען שזה מוצדק “לחסן” את הילדים המפגרים בווילוברוק בנגיף הפטיטיס מכיוון שרובם, בכל מקרה, יקבלו דלקת כבד. על-ידי מתן דלקת כבד מכוונת לילדים, קרוגמן הגדיל את הסיכוי הזה ל-100%.
בית החולים היהודי למחלות כרוניות - ניו יורק (1963)
בשנת 1963, בבית החולים היהודי למחלות כרוניות בניו יורק הוזרקו תאי סרטן אנושיים חיים לחולים כרוניים (שאינם חולים בסרטן). הרופאים לא הודיעו לחולים על-מנת לא להפחיד אותם, והם כן האמינו שהתאים יידחו.
Contraceptive methods study - סן אנטוניו (1970)
מחקר שנערך בשנת 1970 על נשים אמריקאיות מקסיקניות, מעוטות יכולת. המחקר נערך בסן אנטוניו וכלל 86 נשים. נאמר להן שהן עומדות לקבל גלולות למניעת הריון ורבות מהנשים הללו, שהגיעו למרפאה כדי לקבל סיוע במניעת הריון, הסכימו. מה שלא היה ידוע להן באותה תקופה הייתה העובדה שמחצית מהנשים יקבלו כדור פלצבו ללא הורמונים כלל. שינוי זה היה מבלי שידעו ומבלי שאף אחת מהן הסכימה לשינוי זה. זה הוביל לכך ש-10 מהנשים במחקר הזה הגיעו עם ילדים בלתי צפויים.
מחקר העגבת Tuskegee – אלבמה (1937-1972)
בשנת 1932, (PHS) United States Public Health Service יזם את מחקר העגבת של Tuskegee כדי לתעד את ההיסטוריה הטבעית של העגבת. נבדקי המחקר היו 399 גברים, אפרו-אמריקאים, עניים, ממחוז מקון- אלבמה, עם עגבת סמויה; ויחד איתם היו גם 201 גברים, ללא המחלה, ששימשו כביקורת. החוקרים לא חשפו את אופי המחקר למשתתפים; הנבדקים הונו על ידי החוקרים כאשר נאמר להם שהם מטופלים ב”דם רע”.
הנבדקים עברו בדיקה רפואית יסודית והיו אמורים להיות במעקב במשך שישה עד שמונה חודשים שבמהלכם המחלה שלהם לא תטופל. מלכתחילה לא הייתה כוונה למנוע מאף אחד טיפול לטווח ארוך.
פניצילין אושר כטיפול בעגבת ב-1943; עם זאת, הטיפול נמנע בכוונה מהנבדקים במחקר. בנוסף, נמנעו מהנבדקים הפעילים לקבל טיפולים אחרים לעגבת. אף אחד מהנבדקים לא ידע שהם מעורבים בניסוי ואף שקיים טיפול יעיל. למרות שהמחקר המקורי היה צפוי להיות באורך שישה חודשים, הוא נמשך כארבעים שנה. מתוך 400 הנבדקים המקוריים, 100 נבדקים מתו כתוצאה ישירה מעגבת. אף אחד לא הטיל ספק בסוגיות האתיות למרות שהמחקר פורסם במספר כתבי עת רפואיים. בשנת 1972 למד הציבור על המחקר דרך העיתונות, מה שהביא לזעם רב.
כל אלו ומקרים אחרים הובילו להחמרה בחקיקה כדי להגן על הפרט וחוקים רגולטוריים שונים נכתבו והתפתחו.
התפתחות הרגולציה במחקרים קליניים
חוקים רבים נכתבו ועדיין נכתבים כיום, ובכל יום יוצאים נהלים חדשים ותקנות חדשות.
נקודות חשובות הקשורות להתפתחות הרגולציה:
• בשנת 1964 פורסמה הנחיה למחקר בבני אדם – הצהרת הלסינקי. הצהרה זו מציינת את הקוד האתי לביצוע מחקרים קליניים בבני אדם
• בישראל התקבלה הצהרת הלסינקי כחלק מהחוק המקומי, יחד עם תקנות בריאות הציבור ותקנות משרד הבריאות.
• בארה”ב הותקנו תקנות CFR של ה-FDA (code of federal regulations). https://www.fda.gov/science-research/clinical-trials-and-human-subject-protection/regulations-good-clinical-practice-and-clinical-trials
• באירופה, קיים ICH-GCP מאז ינואר 1997, אשר תוכנן לעשות סטנדרטיזציה באירופה, יפן וארה”ב. ICH-GCP הוא תקן הרמוני המגן על הזכויות, הבטיחות והרווחה של נבדקים אנושיים, למזער חשיפה אנושית למוצרי מחקר, משפר את איכות הנתונים, מאיץ את השיווק של תרופות חדשות ומפחית את העלות לנותני החסות ולציבור. באפריל 2001, אירופה אימצה הנחיה שהפכה את הציות ל-ICH-GCP לחובה. https://ichgcp.net/
• בפברואר 2011 פורסם ה-ISO 14155, שמתייחס לתכנון, ביצוע, רישום ודיווח של מחקרים קליניים שבוצעו בנבדקים אנושיים כדי להעריך את הבטיחות או הביצועים של מכשור רפואי. https://www.iso.org/standard/71690.html
מחדלים במחקר אינם נחלת העבר הרחוק בלבד, גם בתקופה מתקדמת של חקיקה ורגולציה עדין ניתן להיות עדים למקרים של הונאות מחקר ומחדלים שבמקרה הגרוע עולים בחיי אדם,
כך גם במקרה של Paolo Macchiarini. כירורג איטלקי מפורסם, יליד שווייץ שנחשב בעבר לחלוץ בתחום הרפואה המתחדשת תוך שימוש בדגמים סינטטיים שנזרעו בתאי גזע של מטופלים בקנה הנשימה. בשנת 2010 מקצ’אריני הואשם בהתנהלות שגויה במחקר ובביצוע ניתוח ניסוי לא מוסרי. כמו כן הואשם בזיוף נתונים, ובשנת 2020 נסגרו שמונת מאמרי המחקר שלו.
את הפרשה המעניינת הזו ניתן לשמוע בפודקסט : Dr. Death Season 3, לשמוע ולהבין שגם בעידן של רגולציה מסועפת, אין היא מספיקה כדי להגן על המטופלים, וכדי לנהל מחקר קליני חשוב להכיר את הנהלים, אך גם לדאוג לניטור ובקרה הולמים.
איך עושים את זה ? איך ניתן להבטיח קיום והתנהלות מחקר תקינה ואתית?
היום קיימים בשוק חברות ניהול מחקר – חברות CRO
CRO – Clinical Research Organization
• חברה המספקת תמיכה במחקרים קליניים ובניסויים קליניים עבור תעשיות התרופות, הביוטכנולוגיה והמכשור הרפואי בצורה של שירותי מחקר
• CRO מספק שירותים כגון פיתוח ביו-פרמצבטי, פיתוח בדיקות ביולוגיות, מסחור, מחקר פרה-קליני, מחקר קליני, ניהול מחקר קליני (clinical research management), ומעקב בטיחות תרופתי (pharmacovigilance)
• ישנן מספר חברות CRO גדולות ובין לאומיות, וישנן חברות קטנות מקומיות, שמכירות את הרגולציה המקומית או מתמחות בנישה מסויימת
• CROs המתמחים בשירותי ניסויים קליניים יכולים להציע ללקוחותיהם את המומחיות של העברת תרופה או מכשיר חדש משלב הפיתוח עד לאישור שיווק של ה-FDA/EMA מבלי שהיצרן יצטרך להחזיק צוות לשירותים אלו.
• חשוב לציין, שבעקבות הרגולציה שהתפתחה, יזם הניסוי מחויב לנטר את המחקר הקליני ולדאוג שיתנהל על פי החוקים הרגולטוריים. על היזם להעסיק מישהו מטעמו, שיגיע לאתר מספר פעמים בו מתנהל המחקר, ושינחה את הצוות, יוודא ויבדוק שהמחקר מתנהל כשורה, ונתוני המחקר, נכונים, אמינים ומתאימים למסמכי המקור. חברות הCRO מומחיות בניהול המחקר ונותנות שרות זה ליזם על ידי אנשים מומחים בתחום.
כיזם המבקש לנהל מחקר קליני חשוב לבחור את החברה המתאימה ביותר למטרותיך, ויש לקחת בחשבון את השלב המחקרי עבור תרופה או מכשיר רפואי.
כמו כן, כל מוצר רפואי, בין תכשיר, מכשיר או מוצר משולב (Combination product), עובר תהליך ארוך ולפעמים מייגע של פיתוח ובדיקות על גבי בדיקות עד הגעתו לבשלות ומוכנות לעבור לשלב הניסויים הקליניים הרשמיים. לפני הניסויים הללו ישנם שלבים ארוכים של ניסויים פרה קליניים, ניסויי מעבדה (Bench Testing/ In Vitro), ולאחר מכן ניסויים בבעלי חיים (Animal Studies) על-מנת לבדוק היתכנות “קליטת” המוצר ב”סביבה” דומה לזו של בני האדם, הן אנטומית והן מבחינת פארמקודינמיקה. רק לאחר הצלחה בשלבים אלו ניתן לעבור בבטחון גדול יותר לשלב הקליני.
ישנם מספר שלבים במחקר הקליני:
שלבי מחקר קליני - בתרופות
בתעשיית התרופות, ניסויים קליניים נערכים בסדרת צעדים, הנקראים שלבים:
ניסויי קליני שלב I כוללים בדרך כלל קבוצה קטנה של מתנדבים בריאים כדי לקבוע את בטיחות התרופה ולזהות תופעות לוואי. 20-80 חולים
ניסויי שלב II הם ניסויים מבוקרים בקבוצה גדולה יותר של חולים מתנדבים (עם מחלה) כדי לקבוע את יעילות התרופה ותגובות הלוואי, 100-300 חולים
ניסויי שלב III הם ניסויים מבוקרים גדולים יותר כדי לאמת את היעילות ולנטר תגובות שליליות במהלך שימוש ארוך טווח, להשוות אותו לטיפולים נפוצים, ולאסוף מידע שיאפשר שימוש בטוח בתרופה או בטיפול, 1000-3000 מטופלים
ניסויי שלב IV הם מחקרים שלאחר קבלת האישור לשיווק. מטרתם לנטר השפעות ארוכות טווח ולספק מידע נוסף על בטיחות ויעילות, כולל עבור קבוצות חולים במשטרים שונים
שלבי מחקר קליני – במכשירים רפואיים
בתעשיית המכשור הרפואי, נערכים ניסויים קליניים כדלקמן:
שלב I: FIH (FIRST IN HUMAN) = PILOT = SAFETY = שלב היתכנות
מחקר אנושי מוגבל לאיסוף מידע חיוני.
מטרת המחקר המצומצם הזה היא לזהות טענות רפואיות אפשריות למכשיר, לנטר משתני מחקר פוטנציאליים למשתנה תוצאה מתאים, לבדוק נהלי מחקר, לחדד את אב הטיפוס ולקבוע את הדיוק של אותם משתני תגובה פוטנציאליים.
שלב II + III: Pivotal/ Efficacy:
במקרה שלנותן החסות כבר יש תשובות לבטיחות המכשיר ממוצרים דומים, יש לערוך ניסוי רב מרכזי כדי להעריך את ביצועי המכשיר על מספר רב של מטופלים ולהשוות אותו למכשירים נפוצים. ניסוי זה יהיה בדרך כלל הבסיס ליישום רגולטורי
שלב IV – מעקב אחרי שיווק:
דרישות לאחר אישור (PMS/PMCF) עשויות לכלול כתנאי לאישור המכשיר: הערכה מתמשכת ודיווח תקופתי על הבטיחות, היעילות והאמינות של המכשיר לשימוש המיועד לו.
בנוסף, ניסוי קליני לאחר שיווק הוא דרך עדיפה לעמוד בדרישות המעקב לאחר השיווק.
סוגי מחקר קליני
ישנם מספר סוגים של מחקר קליני, בכל מחקר, יש לבדוק מהו סוג המחקר המתאים:
• Open label study- מחקר תווית פתוחה – שני הצדדים (רופא ומטופל) יודעים מה הטיפול המתקבל
• Single/double blind study- מחקר עיוור יחיד/כפול – כאשר אחד/אף אחד מהצדדים (רופא ומטופל) לא יודע איזה טיפול מקבלים.
• Comparative study- מחקר השוואתי – כאשר הטיפול הניסוי מושווה לטיפול הנפוץ
• Placebo controlled- מבוקר פלצבו – כאשר הטיפול שנבדק מושווה לטיפול פלצבו
• Prospective study- מחקר פרוספקטיבי – מחקר להוכחת תיאוריות המבוססות על נתונים שנאספו במהלך המחקר
• Retrospective study- מחקר רטרוספקטיבי – מחקר להוכחת תיאוריות המבוססות על נתונים שנאספו בעבר
• Treatment arms- זרועות טיפול – כאשר הנבדקים מחולקים לקבוצות טיפול שונות
• Cross-over study- מחקר מוצלב – מחקר בו מחליפים את זרוע הטיפול במהלך המחקר וכל נבדק מטופל ביותר מזרוע טיפול אחת
השוואה כללית בין ניסוי בעולמות הפארמה -עולם התרופות לבין ניסוי בעולמות המכשור הרפואי
שלב/ נושא | ניסוי קליני – תרופה | במכשור רפואי, מיוחד אלו החודרים לגוף, לא ניתן לבצע ניסוי באנשים בריאים |
|---|---|---|
גיוס אנשים בריאים | תכשירים חדשים נלמדים בקפידה במהלך השלבים השונים, כאשר מתחילים במספר קטן של אנשים בריאים | במכשור רפואי, מיוחד אלו החודרים לגוף, לא ניתן לבצע ניסוי באנשים בריאים |
מספר כולל של אנשים בכדי להראות בטיחות ויעילות
| אלפים | עשרות עד מאות |
שימוש בפלצבו |
בשימוש כבקרה בניסויים רבים
| במכשור רפואי לא ניתן לייצר פלצבו ו/או הדבר ייחשב כלא אתי |
רנדומיזציה וניסוי עיוור | יכול להיעשות בקלות
| קשה עד בלתי אפשרי |
כלים סטנדרטיים למעקב אחר היעילות | אק”ג, מכשרי ניטור, מדדים ביוכימיים וכו’ | הדמיות יכול להוות אופציה למעקבים יחד עם מדדים |
חיוניות/ הכרח | תמיד יש צורך; שינויים ולו הקלים ביותר בתכשיר עלול להביא לתוצאות בלתי צפויות | לא כורח המציאות ולא תמיד נחוץ. הצורך והתוכן ייקבעו ע”י ניהול סיכונים |
מעבר לאפיון המחקר, כשמבקשים לנהל מחקר קליני חשוב לבחור את אנשי המקצוע הטובים ביותר, כאלה שיבצעו את העבודה ביסודיות ומקצועיות ויבטיחו התנהלות תקינה ואתית של המחקר לכל שלביו.
אנחנו ב RS-NESSיכולים להבטיח מגוון שירותים ופתרונות כדי להוציא לפועל כל מחקר קליני בצורה המהירה, הבטוחה והנכונה עפ”י תקנות רגולציה ושמירה על כל כללי האתיקה הנדרשים.
RS-NESSמספקים שרותי מחקר קליני ופרה קליניקה מגוונים שנתפרים לכל חברה על פי צרכיה ושלב הפיתוח בו היא נמצאת. להלן חלק מהשירותים אותם אנו מספקים:
• תיכנון אסטרטגיה רגולטורית קלינית
• ניהול פרויקטים – תיעדוף פעילויות, תכנון תקציב, ניהול לוחות זמנים
• תכנון הניסוי הקליני- תיכנון ראשוני, כתיבת תקציר המחקר, מציאת ספקים מתאימים ועבודה מולם
• כתיבת מסמכי המחקר (כתיבת הפרוטוקול, החוברת לחוקר, טופס הסכמה, דוח קליני, דוח סיום מחקר –( CSR))
• מציאת אתרים ורופאים מתאימים למחקר (בארץ ובחו”ל)
• הכנת חבילות הגשה, כולל מעקב ופיקוח עד לקבלת האישור להתחיל את המחקר בישראל (לוועדת הלסינקי, משרד הבריאות, אמ”ר, יק”ר או כל רגולציה אחרת)
• הכנת מסמכי הגשה ברשויות מחוץ לישראל (אירופה, ארה”ב)
• ניטור קליני, ניהול וקשר עם אתרי המחקר (בארץ ובחו”ל)
• ניטור רפואי, מענה רפואי לכל צרכי המחקר
• תיכנון CRF
• במקרה של מחקר קליני המתקיים מחוץ לישראל-פיקוח על המחקר, תוך בקרה ושיתוף פעולה עם חברות CRO מקומיות, עבודה מול המרכזים הרפואיים בחו”ל
• בקרות ואבטחות איכות נתונים
• כתיבת הנהלים הקליניים של החברה
ולסיום- מטרתנו בRS-NESS היא להבטיח שהמחקר יתנהל בצורה מבוקרת ונאותה, על פי כל החוקים והכללים הרגולטוריים, להביא את החברה לשלב מתקדם מפיתוח לשיווק, אבל מעל לכל- בטיחות ושמירה על מצבו הרפואי של המטופל תמיד נמצאים לנגד עיננו.
