מבוא
מאמר זה פונה למפתחי מוצרים רפואיים ויצרניהם, לרבות תרופות או מכשור רפואי (Medical Device), הנדרשים לסטריליזציה או עיקור. במאמר זה נענה על השאלות הבאות:
- מהו מוצר סטרילי?
- אילו מוצרים נדרשים להיות סטריליים?
- סוגי סטריליזציה הנפוצים בתעשיית הבריאות.
- איך מוודאים את יעילות הליך סטריליזציה?
- מהי ולידציה של תהליך הסטריליזציה?
במאמר זה יסוקרו דרישות לעיקור, ולתהליכים להפחתת מיקרואורגניזמים כגון חיידקים, פטריות, עובשים ונבגים.
לא יסוקרו כאן שיטות לטיפול בוירוסים, מיקופלזמה, אנדוטוקסינים, פריונים ומיקרואורגניזמים אחרים שעלולים לזהם את המוצר.
מהו מוצר סטרילי
התפיסה המקובלת היא שסטריליות פירושה היעדר מיקרואורגניזמים מוחלט. בפועל כמעט ולא קיים מצב כזה.
כמות המיקרואורגניזמים הקיימת נמדדת במדד הסתברותי בשם “רמת אבטחת הסטריליות” או “SAL” (Sterile Assurance Level): עקומה השואפת לאפס, אך לעולם אינה מגיעה אליו. העקומה מציגה כמות המיקרואורגניזמים שישרדו לאורך זמן בטמפרטורה קבועה.
במיקרוביולוגיה, רמת הבטחת סטריליות (SAL) היא ההסתברות שיחידה בודדת שעברה סטריליזציה נשארת לא סטרילית.
לעולם לא ניתן להוכיח שכל האורגניזמים הושמדו, כי הסבירות של הישרדות מיקרואורגניזם אינדיבידואלי לעולם לא תהיה אפס. SAL משמש הוא ביטוי ההסתברות להישרדות.
לכל מוצר דרישה רגולטורית לרמת סטריליות לפי שימושו. לדוגמה, יצרני מכשירים רפואיים מכוונים את תהליכי סטריליזציה שלהם ל SAL נמוך במיוחד, כגון 10-6 (SIX LOG REDUCTION), כלומר סיכוי של 1 ל- 1,000,000 ליחידה לא סטרילית. ככל שהליך הסטריליזציה יעיל יותר, ה SAL נמוך יותר.
סטריליות היא תכונה קריטית לכל החומרים, המוצרים והמיכלים שנעשה בהם שימוש רפואי הכולל מגע ישיר בגוף האדם או בבעל חיים, או כל שימוש אחר שנקבע כטעון סטריליות על ידי הרגולטור. לא ניתן להבטיח סטריליות על ידי בדיקות (אי אפשר לבצע 100% בדיקות לווידוא סטריליות כי בדיקה זו הרסנית למוצר), לכן הדרך היחידה להבטיח סטריליות היא באמצעות תהליך ייצור מתוכנן, מבוקר ומאומת (שעבר ולידציה) ובדיקות שגרתיות לפי סקר סיכונים.
?אילו מוצרים נדרשים להיות סטריליים
תרופות המיועדות לצריכה בהזרקה, עירוי או מריחה על העין אמורות להיות סטריליות כדי להימנע מהדרדרות מיקרוביאלית או זיהום כתוצאה משימוש בהן. גם ציוד רפואי, הבא במגע ישיר עם רקמות, חללים תת עוריים, אברי גוף פנימיים או נוזלי גוף, לרבות מכשירים כירורגים, אמצעי חבישה, שתלים וכו’, חייבים בסטריליזציה כדי למנוע זיהום חיידקי.
איך יודעים אם מוצר צריך להיות סטרילי? לפי יעוד השימוש (INTENDED USE) של המוצר והדרישות הרגולטוריות.
לדוגמה, מזרק שמיועד למחקר ופיתוח לא חייב להיות סטרילי (אלא אם יש לו השפעה על תוצאות הניסוי), ואילו מזרק שמיועד לספק תרופה לווריד חייב להיות סטרילי.
תפקידו של מומחה בתחום הרגולציה לסווג את רמת הסטריליזציה הנדרשת לכל מוצר בהתאם להגדרת המוצר והשימוש בו.
סוגי סטריליזציה הנפוצים בתעשיית הבריאות
התאמת שיטת סטריליזציה למוצר טעון סטריליות היא החלק החשוב ביותר בהצלחת התהליך. השיטה נקבעת לפי סוג המוצר, מרכיביו וייעודו. תהליך הסטריליזציה צריך לעבור ולידציה מלאה לפני הפצת המוצר. להלן סקירה קצרה של השיטות:
סינון סטרילי
שיטה הנחשבת ליעילה פחות משיטות של הסטריליזציה סופית (TERMINAL STERILIZATION), היות והשיטה מתבצעת עבור החומר שאינו נמצא בתצורתו הסופית (באריזה הסופית), ז”א המוצר יכול להזדהם אחרי הפילטראציה, אך היא היחידה עבור מוצרים רגישים לעיקור, כמו רוב המוצרים הביולוגיים.
Figure 1 The methods of sterilization
סינון סטרילי היא שיטת סטריליזציה יחידה שמסירה חיידקים על ידי הפרדת המיקרואורגניזמים מהמדיום, אך בניגוד לשיטות סטריליזציה אחרות, היא אינה הורגת או עוצרת את יכולת הרבייה של החיידקים.
יש להקפיד על בחירת מסנן תואם למוצר. ניתן להשתמש במסננים מתאימים להפחתת עומס ביולוגי ו/או לסטריליזציה במספר נקודות במהלך תהליך הייצור כדי להבטיח עומס ביולוגי נמוך ומבוקר של הנוזל לפני הסינון הסטרילי. מומלץ לבצע סינון שני באמצעות מסנן סטרילי מעוקר, מיד לפני המילוי.
סטריליזיציה בחום
הגברת החום מעל לטמפרטורה מסוימת תגרום להשמדת מיקרואורגניזמים. לכל סוג של מיקרואורגניזם יש עמידות שונה לחום, ולכן הטמפרטורה היעילה להשמדתם שונה והזמן הנדרש לחשיפה משתנה.
מבחינה ביולוגית- עלייה גבוהה בטמפרטורה תגרום לדנטורציה (במילים פשוטות ההחלבון משנה את המבנה והופך להיות לא פעיל). אותו דבר קורה ברמת המולקולות DNA- כאשר בטמפרטורה מסויימת שני גדילים של מולקולת DNA נפרדים. ובסופו של דבר המיקרואורגניזם ימות.
יתרון העיקור בחום הוא ההרג המוחלט של כל המיקרואורגניזמים, כולל נבגים. כמובן זה תלוי בחום ומשך זמן החשיפה. מבדילים בין שתי דרכים לסטריליזציה בחום:
חום לח – חימום באמצעות קיטור. לפי ה EMA, השיטה מתאימה ומומלצת למוצרים נוזליים על בסיס מים. על שיטה זו נרחיב בסעיף הבא.
חום יבש – חשיפה לאש ישירה או שימוש בתנור. השיטה יעילה למוצרי זכוכית ומתכת. לפי ה EMA, זו השיטה המומלצת למוצרים נוזליים שבסיסם אינו מים, מוצרי אבקה חצי מוצקים ומוצרים יבשים. בניגוד לסטריליזציה בחום לח, שיטה זאת תדרוש טמפרטורה וזמן גבוהים יותר.
סטריליזציה בקיטור
נחשבת לשיטה היעילה ביותר. הדרך הנפוצה לשיטה זו, היא באמצעות אוטוקלב – מכשיר המשלב לחות, חום ולחץ. אם לא ניתן להכניס את המוצר לאוטוקלב, ניתן לעקר אותו באמצעות החדרת אדים לציוד עצמו, בשיטה הקרויה SIP.
:(EO)סטריליזציה באתילן אוקסיד
גז EO ותערובותיו הם חומרי עיקור יעילים המשמשים בעיקר מכשירים רפואיים רגישים לחום ו/או לחות שאינם ניתנים לסטריליזציה בחום לח או חום יבש. השיטה נחשבת מסוכנת מאוד ואין בה שימוש רב.
אלו השיטות העיקריות בהן משתמשים בתעשיית התרופות והמכשור הרפואי. קיימות שיטות עיקור רבות נוספות שמקוצר היריעה לא פורטו כאן, לרבות באמצעות קרינה (גמא/ UV).
?איך מוודאים את יעילות הליך הסטריליזציה
כדי לפקח על איכות הסטריליות, נדרשת מערכת הבטחת איכות יעילה, וכלים רבים של בקרת איכות לאורך כל התהליך. חשוב מכל, יש להפעיל ניתוח סיכונים של תקלות העיקור בתהליך הייצור, למקרה שמסיבה כלשהי מוצר מוגמר לא יעמוד בדרישות הרגולטור לסטריליות בסוף התהליך.
ובכן, מהם הפרמטרים הקריטיים אותם יש לנטר במהלך תהליך הייצור, ומה חשיבותם?
ניקיון
לפני הליך העיקור עצמו, חשוב מאוד לשמור על ניקיון החדרים ופס הייצור. עצם הניקיון מקטין את העומס המיקרוביאלי ומפחית אנדוטוקסינים.
ניטור מזהמים בחומרי הגלם לפני הכניסה להליך הייצור ובמהלכו
על מנת להוריד את רמת המיקרואורגניזמים, ולחשב את SAL של תהליך סטריליזציה חייבים למדוד את רמת העומס המיקרוביאלי ההתחלתי. יש לשלוט על רמת הזיהום עוד לפני שמתחילים את התהליך עיקור.
לפי EMA, עומס מיקרוביאלי/ביולוגי (BIOBURDEN) הוא המספר הכולל של מיקרואורגניזמים. קביעת העומס המיקרוביאלי הראשוני חשובה כיוון שחלק משיטות הסטריליזציה יושפעו מעומס מיקרוביאלי גבוה. עומס גבוה מידי עלול לסכן את רמת הסטריליות של המוצר.
סיבה נוספת לחשיבות מדידת העומס המיקרוביאלי היא החשש להימצאות אנדוטוקסינים (רעלנים). אלו מולקולות קטנות הנמצאות על ממברנות של חיידקים מסוימים. כאשר הרעלנים חודרים לגוף האדם, הם עלולים לגרום לעלייה בחום, לשוק אנפילקטי ואף למוות.
רמות האנדוטוקסינים במוצר המוגמר מושפעים מהעומס המיקרוביאלי במרכיבי המוצר ומהרכב המיקרוביולוגי אליו נחשף המוצר במהלך תהליך הייצור.
רוב שיטות העיקור אינן יעילות בהפחתת האנדוטוקסין, לכן על מנת להבטיח רמה מקובלת של אנדוטוקסינים במוצר המוגמר, רמת המזהמים המיקרוביולוגיים צריכה להיות מינימלית, מבוקרת ונשלטת לאורך תהליך ייצור.
העומס המיקרוביאלי הוא פרמטר קריטי, וחייב להיות בשליטה ובקרה במהלך תהליך הייצור כולו.
ייצור בחדרים נקיים
תהליך ייצור מוצרים סטריליים צריך להיות מבוקר מרגע קבלת חומרי הגלם, ולאורך כל התהליך. נדרשת שמירה קבועה על עומס מיקרוביאלי נמוך.
ייצור של מוצרים סטרילים בהכרח יעשה בחדרים נקיים, איזולטורים, מנדפים או שילוב שלהם. חדר נקי הוא חדר או חלל בו נשלטת רמת זיהום החלקיקים על פי רמות מוגדרות.
להלן הפרמטרים המשפיעים ביותר על יעילות החדר הנקי:
- טמפרטורה ולחות: בהם תלוי קצב הגדילה של חיידקים ושגשוגם.
- לחצים וכיווני זרימות אוויר בחדרים: לצורך מניעת כניסת אוויר מאזור הפחות נקי לאזור היותר נקי.
- גימור: החדר כולו צריך להיות ניתן לניקוי בנקל. על הקירות להיות חלקים ורחיצים, ללא בליטות או מקומות מועדים לגידול מושבות חיידקים.
יצוין כי הדרישות לרמת סטריליות יכולות להשתנות לאורך תהליך הייצור. לדוגמה תהליך המילוי של המוצר שיעבור עיקור סופי חייב להיות לפחות ב GRADE-C ואילו של מוצר שיעבור עיבוד אספטי- תהליך המילוי יעשה ב GRADE-A.
אנשים
האנשים הפועלים בתהליך הייצור, הם המקור העיקרי לזיהום המוצרים.
מניעת ההתפשטות של המיקרואורגניזמים נעשית ע”י:
- שמירה על היגיינה אישית;
- מחסומים פיסיים, כגון בגדים מתאימים;
- דיווח על מצבי סיכון בהם קיים חשש להעברת חיידקים;
- מניעת תנאי גידול: הקפדה על משטחי עבודה נקיים ויבשים, הימנעות מפעולות שעלולות לגרום לפיזור חלקיקים.
אריזה כמחסום למניעת זיהום
קיימת חשיבות רבה לחומרי אריזה של מוצרים סטריליים:
- בעיקור סופי (עיקור של המוצר בתצורתו הסופית), האריזה צריכה לאפשר חדירה של אמצעי העיקור אל תוך המוצר.
- האריזה מונעת חדירת זיהום לתוך המוצר לאחר סיום תהליך העיקור.
- חומרי האריזה צריכים להיות עמידים בתהליך העיקור עצמו, שלא תיפגם במהלך או אחרי תהליך העיקור.
סיכום חלק זה: חיידקים נמצאים בכל מקום, ובכל עת. בהליך הייצור של מוצרים הנדרשים לסטריליות צריך להתחשב במשתנים רבים. ההשגחה נעשית לאורך כל התהליך, מתכנון החדרים הנקיים, דרך הליך הייצור, ועד לאריזתם והפצתם.
צמצום הסיכון לזיהום מאנשים | צמצום הסיכון לזיהום אויר מזרימות | צמצום הסיכון לזיהום ממבנה החדר והציוד |
|---|---|---|
הסמכות מתאימות לפעולות בחדר הנקי. | בדיקה וניתוח זרימות עשן (בזמן וולידציה או בדיקות תקופתיות). | בקרה על תכנון הנדסי מתאים לחדרים נקיים. |
בקרה על סוג הלבוש וצורת ההתלבשות. | בקרות על קצב זרימת האויר ואיכות המסננים. | בקרה על פרמטרים קריטיים בייצור. |
בקרה על התנהגות נכונה. |
התנהגות בחדר שלא פוגעות במשטר הזרימת אוויר.
| ניקיון חומרי גלם המוכנסים לאזור הייצור |
דיגום פרסונל | מניעת “מכשולים” במסלול זרימת האויר
| נקיון חדרי ייצור וציוד. |
?מהי וולידציה של תהליך סטריליזציה
על מנת להבטיח שמירה על סטריליות לכל אורך הליך הייצור, יש לבצע ולידציה, ולתעד את תוצאות הבדיקות באופן קפדני.
על פי הגדרת הFDA, ולידציה היא איסוף נתונים והערכתם משלב תכנון התהליך ועד לקבלת המוצר המסחרי, המוכח מדעית שבכוחו לספק מוצר העומד בספסיפיקציות של המוצר ותקנות רגולטוריות באופן עקבי ורציף.
על מנת לוודא טיב מוצר לאורך זמן, יש לקיים רה – וולידציה תקופתית. לא ניתן להסתמך על ולידציה בודדת.
לכל סוג של הליך עיקור, נהוגה שיטת ולידציה יחודית, אך לרוב ישטה תכלול את השימוש בסמנים ביולוגים (BIOLOGICAL INDICATORS).
התאמת הוולידציה להליך עיקור ולמוצר היא הליך ארוך וסבוך, שיסוקר בהרחבה באחד המאמרים הבאים.
(BI - BIOLOGICAL INDICATORS):סמנים ביולוגיים
מוגדרים לפי ISO 11138-1, כמערכות בדיקה המכילות מיקרואורגניזמים בני-קיימא המספקים עמידות מוגדרת לתהליך סטריליזציה ספציפי.
אינדיקטור ביולוגי מידע אודות קיום תנאים מספקים להשמדת מספר מסוים של מיקרואורגניזמים לתהליך סטריליזציה נתון. BI המשמשים לוולידציה של תהליכי סטריליזציה שונים מכילים נבגים.
נבגים הם חיידקים שנכנסו לתרדמה בתנאים קיצוניים. הם נחשבים לאחת מצורות החיים העמידות ביותר שידועות עד כה. הם עמידים במיוחד בפני תנאים קיצונים שונים לרבות חום, כימיקלים ותנאים פיזיים קשים. יתר על כן, נבגים יכולים לשרוד אלפי שנים. כאשר תנאי הסביבה משתפרים, הנבג חוזר להיות תא פעיל.
אם עיקור אינו יעיל להשמדת נבגים, הסיכוי לזיהום המוצר גדל.
בחירת BI צריכה להיות מותאמת לכל שיטת עיקור. לדוגמה, נבגי Geobacillus stearothermophilus עמידים לעיקור בקיטור ומי חמצן מאודה, ולכן ישמשו כ-BI עבור תהליכי עיקור אלה.
לסיכום
מאמר זה פונה למפתחי מוצרים רפואיים ויצרניהם, לרבות תרופות או מכשור רפואי (Medical Device), הנדרשים לסטריליזציה או עיקור. במאמר זה נענה על השאלות הבאות:
- מהו מוצר סטרילי?
- אילו מוצרים נדרשים להיות סטריליים?
- סוגי סטריליזציה הנפוצים בתעשיית הבריאות.
- איך מוודאים את יעילות הליך סטריליזציה?
- מהי ולידציה של תהליך הסטריליזציה?
במאמר זה יסוקרו דרישות לעיקור, ולתהליכים להפחתת מיקרואורגניזמים כגון חיידקים, פטריות, עובשים ונבגים.
לא יסוקרו כאן שיטות לטיפול בוירוסים, מיקופלזמה, אנדוטוקסינים, פריונים ומיקרואורגניזמים אחרים שעלולים לזהם את המוצר.
